משבר הטסטוסטרון בגבר המבוגר
אצל בחורים צעירים ידוע שקיימת רמה גבוהה של הטסטוסטרון והיא אופייני לגילם, אולם אצל מבוגרים בשנות ה-40 עד 60 לחייהם, רמתו יורדת באופן משמעותי ומהווה בעיה בריאותית (תמונה 1). קיימים חילוקי דעות בין הרפאים על תועלת בטיפול הורמונלי חילופי
.
תמונה 1 מראה את הירידה הדרגתית ברמת הטסטוסטרון כאשר בשנות ה-40 לחייהם, הגברים נכנסים בטווח של אזור אדום כלומר מתחילים להופיע תלונות הקשורות לרמות נמוכות של טסטוסטרון בדם.
 
 

בגברים מבוגרים. ויכוח זה לא נחוץ יותר, מכיוון שמחקרים רבים הראו שהעדר טיפול מתאים בטסטוסטרון בקבוצה גיל זאת מוביל להתפתחות בעיקר של טרשת עורקים (1) התקפי לב, שבץ, אגירת שומן בבטן (2) והתנגדות לאינסולין (3) . אחד הסיבות חשובות להתפתחות טרשת העורקים היא שרמה נמוכה של טסטוסטרון גורמת לנפילת ה HDL או "כולסטרול הטוב", מולקולה שאחראית להובלת הכולסטרול מדפנות העורקים לשימוש חוזר בכבד(4-5). לעומת זאת, ה-LDL או "כולסטרול הרע", המשמש להובלת הכולסטרול מהכבד לרקמות כדי שהתאים השתמשו בו ליצור אנרגיה או חומרים ביולוגים אחרים. לאחר שהתאים אינם יכולים להשתמש בכולסטרול לצרכיהם, הכולסטרול נאסף בדפנות של העורקים וחוסם בהדרגה את זרימת הדם.

כאשר רופאים ממליצים על מתן תרופות להורדת ה-LDL והכולסטרול הכללי, למעשה אינם דואגים לאזן את רמת הטסטוסטרון ולכן התהליך של חסימת עורקים מתקדמת באופן איטי למרות התרופות. פרט ל"שיפוץ" של כולסטרול הכללי וה-LDL בבדיקות המעבדה, לא נראה שגישה זאת יכולה למנוע את החסימה. כל זמן שה- HDL לא עולה לרמה מספקת, התפתחות של טרשת עורקים ממשיכה. לעתים אנו עדים למצב שאנשים מבוגרים לא מגיבים לתרופות להורדת כולסטרול וממשיכים לסבול מאירועי לב חוזרים למרות שבדיקות מעבדה מראות רמת תקינה של כולסטרול(6).

לאחרונה פורסמו מחקרים המראים את תפקידו החשוב של הטסטוסטרון. כאשר הוא מתחבר לקולטנים שלו בתאי המוח הוא גורם לתגובות פיזיולוגיות רבות וטובות כגון שיפור במצב רוח, בתנועה ובהכרה. גם רקמות אחרות כמו השריר, עצמות, כלי דם או עצבים נהנים מהשפעתו. הסיבה לכך היא שהטסטוסטרון נחוץ ליצור של סיגנלים המחדשים את הפעילות המטבולית בתוך התאים. כמו אצל הצעירים, הטסטוסטרון מאפשר למשל יצור של מוליכי חשמל בין תאי המוח כגון סרוטונין ודופמין(7-8) המשפרים את התקשורת בין התאי המוח וכך משפר את תפקודו. לעומת זאת כאשר רמות הטסטוסטרון יורדות, מתחיל תהליך בלתי הפיך של נוון של תאי המוח וברקמות אחרות.

התלונות הקשורות למחסור של טסטוסטרון מתפתחות באופן הדרגתי וכוללות דיכאון, חוסר נכונות לשתף פעולה, חוסר ריכוז, ירידה ביכולת המחשבתית בעבודה, ירידה בזיכרון, ירידה בדחף המיני, חוסר אונות, ירידה בזקפה בבוקר, נטייה להירדם אחרי ארוחת צהריים, חולשה בשרירים, עייפות וקוצר נשימה אחרי מאמץ קל, ירידה בשיעור הגברי והגדלת השדיים, בריחת סידן ואוסטאופורוזיס, מחלות בפרקים, עליה במשקל בגלל הגדלת נפח השומן בבטן.

מחקרים חדשים שפורסמו לאחרונה מאשרים שקיים קשר בין רמות הטסטוסטרון בדם והשכיחות של מחלות לב וכלי-דם. נבדקה רמת הטסטוסטרון והאסטרדיאול בדם ב-2416 חולים בגילים 69-81 שנה(9). המסקנה הראשונה הראתה שגברים עם רמה גבוהה של טסטוסטרון בדם סבלו פחות מאירועי לב, מסוכרת ומיתר לחץ דם. גברים אלה היו פעילים יותר לעומת גברים עם רמות נמוכות של טסטוסטרון אשר סבלו בתדירות כפולה של מחלות לב (9). קבוצה זאת הייתה במעקב במשך 5 וחצי שנים והחוקרים מצאו שאצל גברים עם ערכים של טסטוסטרון מעל מ-550 ננוגרם/ד"ל הייתה ירידה של 30 % באירועים לבבים ובכלי דם אחרים בהשוואה להגברים שרמת הטסטוסטרון בדם הייתה פחות מ-550 ננוגרם/ד"ל. הרמה המיטבית של טסטוסטרון צריכה להיות 700-900 ננוגרם/ד"ל(19-25 ננומול/ליטר).

כאשר האשכים מפרישים את הטסטוסטרון למחזור הדם הוא נקשר מיד לחלבון SHBG. חלבון זה מיוצר על יד הכבד ותפקידו לקלוט את כל הורמוני המין מסוגים שונים שהגוף מייצר. הוא משמש כאמצעי הובלה של הורמוני המין אל הקולטנים בתאים. בדרך זאת נמנעת הצפה של התאים על ידי הורמונים אלה. ה-SHBG משחרר רק 1-2% מהיצור היומי של טסטוסטרון ורמתו החופשי נעה בין 40-120 ננומול/ליטר. גם הורמון אסטרדיאול נקשר ל-SHBG מתחרה עם הטסטוסטרון על מקומו בחלבון. רמת הSHBG אצל גברים צעירים נמוכה, אולם רמתו עולה עם הגיל וחלבון זה קושר את הטסטוסטרון אליו באופן חזק יותר ומשחרר פחות טסטוסטרון חופשי. רמת אסטרדיאול המיטבית צריכה לנוע בין 20-40 ננוגרם/ד"ל (0.55-0.70 ננומול/ליטר).

בגברים צעירים, ידוע שרמת האסטרדיאול היא נמוכות ובאותה מידה שה SHBG גם נמוך. מצב זה מאפשר רמת הטסטוסטרון חופשי גבוהה בדם כלומר שני ההורמונים האסטרדיאול והטסטוסטרון נמצאים במצב מאוזן. אולם, אופייני להרבה מחקרים שפורסמו על השפעת הטסטוסטרון, שלא נבדקו מה הייתה הרמת האסטרדיאול וה SHBG. כך נגרמה אי-בהירות לגבי שימוש של טסטוסטרון בגיל מבוגר. המצב בגיל זה הוא שהאסטרדיאול וה-SHBG נמצאים ברמה גבוהה והטסטוסטרון הכללי והחופשי ברמה נמוכה.

חשוב לציין את ההשפעה המיטבית של הטסטוסטרון על חילוף חומרים של הכולסטרול בסוגיו וכאשר הטסטוסטרון הכללי והחופשי נמצאים ברמה נמוכה, חלה ירידה בחילוף חומרים מכיוון שהתאים לא משתמשים בכולסטרול הכללי ליצור אנרגיה. עקב כך הכולסטרול בדם עולה. מצד שני, ידוע שהטסטוסטרון מעלה את רמות של כולסטרולHDL (הכולסטרול הטוב) המגן נגד טרשת עורקים והתקפי לב. הסיבה לכך נובע שהHDL- קולט את הכולסטרול מהדפנות של העורקים ומביא אותו בחזרה לכבד. כאן, הטסטוסטרון מפעיל את אנזים hepatic lipase(5) . תפקידו של אנזים זה הוא לקלוט את הכולסטרול מהמולקולה של HDL להעבירו לתוך תאי הכבד לשימוש פנימי חוזר.

כדי שהאנזים hepatic lipase ימלא את תפקידו נחוצה התערבות של קולטן scavenger receptor B1 (4) שמאפשר ל-HDL להיצמד לקולטן זה הנמצא בקרום התא ובהשפעת ה אנזים hepatic lipase להעביר את הכולסטרול מה-HDL לתוך התא של הכבד. לכן, הטסטוסטרון מגביר את הפעילות של ה hepatic Lipase- (5) וה-scavenger receptor B1(4). בדרך זאת, הטסטוסטרון מגן נגד התפתחות של טרשת עורקים. אצל אדם המבוגר, טסטוסטרון נמוך גורם לירידה ב- HDL ,ירידה בפעילות של הקולטן scavenger receptor B1 והאנזים hepatic lipase ולעלית הכולסטרול הכללי והכולסטרול LDLבדם. מעניין לציין שרמות ה-HDL אצל האישה נשארות גבוהות במשך תקופה ארוכה יותר מאשר אצל הגבר . לכן האישה סובלת פחות מהגבר מאירועי לב בגיל מבוגר.

לגבי האסטרדיאול, נמצא שאצל גברים מבוגרים, ההורמון נוטה לעלות כתוצאה מפעילות של אנזים aromatase. אנזים זה הופך את הטסטוסטרון לאסטרדיאול. תהליך זה מוריד עוד יותר את רמת הטסטוסטרון החופשי (10-11). מעניין לציין שאנזים aromatase נמצא בעיקר בתאי שומן וכאשר נפח הבטן גדלה בגלל מחסור של טסטוסטרון, הפעילות של האנזים aromatase נמצאה בשיאה וכך הופך את הטסטוסטרון לאסטרדיאול (תמונה 2).


תמונה 1 בדיקות מעבדה של גבר בן 35 עם הפרעות בפוריות, השמנה (116 ק"ג) וכרס בולטת המראה רמה גבוהה של אסטרדיאול ורמות נמוכות של טסטוסטרון כללי וחופשי.

כאשר יש לנו שילוב של רמות נמוכות של טסטוסטרון ורמות גבוהות של אסטרדיאול, השכיחות של אירועי לב עולה בצורה חדה (12-13). בתנאים אלה קיימת נטייה לקרישיות יתר כתוצאה מהצטמדות של הטסיות בדם לדפנות העורקים. בנוסף, רמות גבוהות של אסטרדיאול גורמות לתגובה דלקתית בגוף ולאי-יציבות של הטרשת בדפנות העורקים אשר נוטה להישבר ולחסום את העורק.(14).

נעשה ניסיון טיפולי עם מנות גבוהות של טסטוסטרון, במריחת משחה, אצל אדם אחד בן 74 שנים, שסבל מעודף משקל בולט, התקף לב, יתר לחץ דם, סוכרת, LDL גבוה ווטרשת עורקים(15). המטרה של הטיפול היית למנוע אירועים של תעוקת לב לאחר שרמת הטסטוסטרון הייתה נמוכה מאוד אולם יש לציין כפי שציינו קודם, במאמר זה לא נבדקה את רמת האסטרדיאול וה-SHBG ולכן יכול לגרום מצד הרופאים מאי-רצון לטפל בטסטוסטרון אצל חולים אלה. במהלך הטיפול, הוא היה יכול לנוע ולתפקד יותר טוב אולם לא היה שיפור במחלת לב. רמה הטסטוסטרון הבסיסי הייתה נמוכה 243 ננגרם/ד"ל לאחר שהרופא המטפל לא בדק את רמת האסטרדיואל וה-SHBG ולמרות שרמת הטסטוסטרון עלתה פי 2 מרמה הבסיסית אחרי הטיפול, אירועי לב גדלו פי 4.6 . לכן רופאיו נאלצו להפסיק את הטיפול עם טסטוסטרון אחרי 12 חודשים. הסיבה להחמרה במצבו של המטופל הייתה שמרבית הטסטוסטרון שהוא קיבל הפך לאסטרדיאול ומצב זה גרם לעליה בקרישיות יתר ולאירועים לבבים. לכן נדון עכשוו על תפקיד האסטרדיאול בהתפתחות של מחלת לב.

הקשר בין רמה נמוכה של טסטוסטרון ועליה ברמת האסטרדיואל בשכיחות של טרשת עורקים ידוע מזה זמן רב. מחקרים אחרונים הראו שאנשים מבוגרים שלא השתמשו בטסטוסטרון הראו רמת הטסטוסטרון חופשי נמוכה פחות מ 10 פיקו-גרם/ד"ל (0.36 ננומול/ליטר) ורמת HDL פחות מ 40 מ"ג/ד"ל , התמותה אצלם הייתה גבוהה בגלל אירועי לב (16-17)
הרבה רופאים לא מבינים את החשיבות של האסטרדיאול אצל גברים ולכן הם לא בודקים הורמון זה בדם בכלל.

התברר שכל חולה לב עם הגדלת השדיים ,הערמונית או סרטן הערמונית נמצאה אצלו רמה גבוה מאוד של אסטרדיאול ורמת נמוכה של טסטוסטרון בדם (18). שילוב של שני גורמים עלה מביא לעליה אסטרונומית בהוצאות על הבריאות בגלל מחלות אלה. הרמה המיטבית של האסטרדיואל צריכה להיות בין 20-30 פיקוגרם/ד"ל (55-83 פיקומול/ליטר) ואנו מוצאים לפעמים ערכים עד 250 פיקומול/ליטר. לכן לא מפתיע שטרשת עורקים והגדלת הערמונית נפוצות כל כך.

כנראה שהפחד מסרטן הערמונית מונע את הטיפול בטסטוסטרון(19). אולם יש לציין שגבר עם רמות נמוכות של טסטוסטרון נוטה יותר לחלות מסרטן הערמונית (20-21) בגלל הרמה הגבוהה של אסטרדיאול. הסיבה לכך היא פעולה של אנזים aromatase שמוריד את הרמה של הטסטוסטרון והופך אותו לאסטרדיאול. כאשר אנו מסתכלים בטבלה


מספר 2 אנו רואים שה-PSA (חלבון שמיוצר בערמונית) נוטה לעלות לעומת הטסטוסטרון החופשי שנוטה לרדת(תמונה3) אצל גברים שלא קבלו טיפול הטסטוסטרון. ביחד עם עליה ברמת האסטרדיאול' אנו עדים לשילוב של הורמונים שונים כגורמים להתפתחות של מחלות לב וכלי דם, הגדלה שפירה של ערמונית, מחלות בפרקים, ירידה בצפיפות עמוד השדרה ואפילו סרטן הערמונים או בשדיים.

איך אנו יכולים לשפר את בריאותנו ולמנוע הגדלת הערמונית למרות הטיפול הורמונלי חילופי בטסטוסטרון? ברגע שאנו יודעים את הרקע למחלות אלה, יכולים לטפל בהתאם. על מנת להוריד את רמת האסטרדיאול ניתן להשתמש בתרופה בשם anastrozole או תוסף תזונה Saw Palmetto המשתקת את הפעילות של האנזים aromatase, מונע את עליה של האסטרדיואל ומעלה במקצת את הרמה של טסטוסטרון. אולם הדרך הטובה ביותר לעלות את רמת הטסטוסטרון יא נטילת של 25 מ"ג של טסטוסטרון בג'ל שמורחים במקומות שונים בגוף לפני השינה או בבוקר ביחד עם נטילתanastrozole או Saw Palmeto. בדרך זאת אנו חוזרים לאיזון הורמונלי בין האסטרדיאול והטסטוסטרון שהיה לנו בגיל צעיר.

בסיכום: חוסר איזון הורמונלי בין אסטרדיאול וטסטוסטרון בגיל מבוגר מוביל להתפתחות של מחלות אופייניות לגיל זה כגון טרשת ועורקים, הגדלת שפירה של הערמונית או סרטן הערמונית , בריחה סידן מעצמות וכיו'. טיפול מתאים עם הורמונים ביולוגים זהים לאלה של בני הדם יכולים להחזיר את הערכים הורמונליים שהיו בגיל צעיר ולהבטיח מניעת מחלות אופייניות לגיל זה ושיפור משמעותית באיכות החיים בגיל המבוגר.

בברכה

Dr Alexander Arditti MD
050-4434292
References:
1. Hak AE et al. Low level of endogenous androgens increase the risk atherosclerosis in elderly men; the Rotterdam Study. J. Cli. Endocrinol Metab 2002 Aug;87(8);3632-9
2. Chen et al. Relative androgen deficiency in relation to obesity and metabolic status in older patients Diabetes Obes Metab 2006Jul ;8(4);429-35.
3. Grossmann M. et al. Low testosterone levels are common and associated with insulin resistance in men with diabetes J Clin Endocrinol Metab . 2008 May;93(5);1834-40
4. Langer C et al. Testosterone up-regulates scavenger receptor BI and stimulates cholesterol efflux from macrophages Biochem Biophys Res Comun 2002 Sept 6;2965(5);1051-7
5. Herbst HA et al. Testosterone administration to men increases hepatic lipase activity and decreases HDL and LHL size in 3 weeks Am J Physiol Endocrinol Metab 2003 Jun;284(6)E1112-8.
6. Cziraky MJ et al Targeting low HDL-cholesterol to decrease residual cardiovascular risk to man-aged care setting J Manag Care Pharm 2008 Oct;14(8 suppl);S3-28; quiz S30-1 7. Pike CJ et el. Protective action of steroid hormones in Alzheimer's disease Front Neuroendocrinol 2009 Jul;30(2);239-58
8. Hogervorst E et al. Low free testosterone is an independent risk factor for Alzheimer's disease Exp Gerontol 2004 Nov-Dec;39(11-12)1633-9
9. Ohlsson C et al. High serum testosterone is associated with reduced risk of cardiovascular events in elderly men J Am Coll Cardiol 2011 Oct 11;58(16);1674-81
10. Cohen PG et al Obesity in men: the hypogonadal-estrogen receptor relations-ship and its effects on glucose homeostasis Med Hypothesis 2008 70(2);358-60.
11. Zumoff B Hormonal abnormalities in obesity Acta Med Scand Suppl.1988 723:153-60
12. Mohamad MJ et al. Serum levels of sex hormones in men with acure myocardial infaction Neuro Endocrinol Lett 2007 Apr;28(2);182-6
13. Cao J et el. Sex hormones and androgen receptor: risk factor of coronary heart disease in elderly men Chin Med Sc J 2010 Mar;25(1);44-9
14. Barud W et al. Relation between markers of inflammation and estradiol in older men Med Sci Monit 2010 Dec;16(12);CR593-7
15. Basaria S et al. Adverse events associated with testosterone administration N Engl J Med 2010 Jul 8;363(2);109-22.
16. Militaru C et al. Serum testosterone and short term mortality in men with acute myocardial infarction Cardiol J. 2010 17(3);249-53.
17. Vikan T et al. Endogenous sex hormones and prospective association with cardio-vascular disease and mortality in men: the Thomsό Study Eur J Endocrinol 2009 Sep;161(3);435-42.
18. Krieg M. et al. Effect of aging on ebdogenous level of 5- alpha-dihydrotestosterone, testosterone, estradiol,and estrone in epithelium and stroma of normal and hyperplastic human prostate J Clin Endocrinol Metab 1993 Aug 77(2);375-81.
19. Morgentaker A. Testosterone for Life McGraw-Hill 2008
20. Schatzl G et al. High-grade prostate cancer is associated with low serum testosterone levels Prostate 2001 Apr 47(1);52-8
21. Hoffman Ma et al Is low serum free testosterone a marker for high grade prostate cancer? J Urol 2000 Mar;163(3)824-7.


חפש
 
 אין להשתמש במידע שבאתר כתחליף לאבחנה ולטיפול רפואי מוסמכים והאחריות לגבי התוצאות חלה על המשתמש בלבד
כל הזכויות שמורות ל ד"ר אלכס ארדיטי עיצוב ובניית אתר: אינטרטק בניית אתרים
לייבסיטי - בניית אתרים